Pengembangan Model QSAR Berbasis Machine Learning untuk Virtual Screening Calon Inhibitor Dipeptidyl Peptidase-4

Abstract

Pengobatan diabetes melitus tipe 2 dapat dilakukan dengan cara menghambat protein Dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) menggunakan senyawa inhibitor, namun efek sampingnya diantaranya dapat menyebabkan sakit kepala dan gangguan pencernaan. Penelitian ini difokuskan pada pengembangan inhibitor DPP-4 sebagai kandidat obat baru untuk diabetes melitus tipe 2 menggunakan Quantitative Structure-Activity Relationship (QSAR) berbasis machine learning untuk proses penyaringan virtual. Dataset pelatihan diperoleh dari database ChEMBL dengan DPP-4 sebagai protein target (kode ChEMBL284), dan digunakan untuk menemukan model yang kemudian digunakan untuk proses penyaringan virtual 884 juta molekul yang diperoleh dari database ZINC. Hasil screening yang terdiri atas molekul dengan nilai prediksi aktivitas diatas nilai aktivitas eksperimental obat yang telah beredar, selanjutnya diskrining kembali dengan Lipinski’s Rule of 5 untuk mengetahui senyawa yang dapat diserap oleh tubuh. Senyawa-senyawa yang dapat diserap oleh tubuh kemudian di docking menggunakan software AutoDockVina untuk menentukan nilai energi bebas dan pola interaksi antara senyawa dan protein target untuk mendapatkan rekomendasi calon inhibitor DPP-4 baru. Tahapan pertama yang dilakukan yaitu proses pencarian model terbaik. Nilai R2 training, R2 validation dan R2 testing untuk model terbaik masing-masing adalah 0.79, 0.60 dan 0.69. Model terbaik yang didapat kemudian digunakan untuk screening virtual. Hasil virtual screening dengan database ZINC menghasilkan sebanyak 64.452 senyawa dengan nilai pIC50 diatas 9,0. Senyawa sebanyak 64.452 dipilih nilai aktivitasnya yang diprediksi diatas nilai eksperimental obat yang telah beredar. Hasilnya didapatkan sebanyak 1.550 molekul yang kemudian dilanjutkan dengan proses virtual screening menggunakan Lipinski's Rule of 5 menghasilkan 1.501 molekul yang memenuhi syarat Lipinski's Rule of 5. Senyawa yang tidak melanggar Lipinski’s Rule of 5 kemudian dilakukan proses docking molekuler. Senyawa yang diperoleh dari hasil docking molekuler yaitu senyawa kode ZINC341837061, ZINC001359979988, ZINC001707862778, ZINC001722886251 dan ZINC00172635854. Nilai energi bebas Gibbs (ΔG) terendah pada ligan uji adalah ZINC001359979988 dengan nilai sebesar -9,4 kkal/mol dan pada ligan uji kode ZINC001726358542 memiliki nilai energi bebas tertinggi yaitu -7,4 kkal/mol. Nilai RMSD terkecil dihasilkan dari ligan uji ZINC001359979988 dengan nilai sebesar 0,0 Å dan nilai RMSD terbesar dihasilkan dari ligan uji ZINC000341837061 dengan nilai sebesar 4,6 Å. Kandidat yang direkomendasikan sebagai calon inhibitor baru untuk penyakit diabetes melitus tipe 2 adalah ZINC341837061, ZINC001359979988, ZINC001707862778, ZINC001722886251 dan ZINC00172635854.