Desain In-Silico Inhibitor COX-2 Menggunakan DEEPSCREEN-QSAR dan Docking Molekuler

Abstract

HCC merupakan penyakit kanker yang berkembang dari pertumbuhan sel tidak normal pada organ hati. Pertumbuhan sel tidak normal tersebut mengakibatkan terjadinya inflamasi secara terus-menerus. Protein yang sangat berperan pada inflamasi kanker yaitu COX-2 dengan sisi pengaktifan berada di asam amino TYR385 dan SER530. HCC dapat dicegah dengan pengembangan pencarian calon obat yang mampu untuk memblokir (menginhibisi) sisi aktif protein COX-2. Pengembangan pencarian obat tersebut dapat dilakukan dengan desain metode yang saat ini sangat populer yaitu machine learning. Machine Learning merupakan kecerdasan buatan dengan algoritma menjadikan komputer dapat belajar berdasarkan data empiris yang telah ada dalam bentuk dataset kemudian menghasilkan model. Machine learning memiliki kelebihan tersendiri yaitu lebih efisien dan biaya yang lebih kecil. Penggunaan machine learning pada penelitian ini dilakukan dengan menyaring ribuan hingga jutaan senyawa yang memiliki potensi sebagai obat antiinflamasi HCC secara skrining virtual. Skrining virtual yang digunakan pada penelitian ini berupa skrining virtual berbasis ligan dan berbasis struktur. Skrining virtual pertama berbasis klasifikasi yaitu dengan desain pemodelan DEEPScreen-QSAR. Komputer akan menjalankan proses mempelajari data berdasakan penelitian sebelumnya, lalu memperoleh model terbaik. Model terbaik yang diperoleh memiliki akurasi sebesar 0,776. Model yang telah diperoleh kemudian digunakan untuk proses skrining molekul kecil sebanyak 1.914.538. Hasil skrining menggunakan model DEEPScreen-QSAR didapatkan 796.810 terklasifikasi sebagai molekul aktif (1) yang mampu berinteraksi dengan protein COX-2 dengan syarat nilai aktivitas IC50 ≤10.000 nM atau ≤ 10𝜇𝑀. Molekul tidak

aktif (0) yang tidak mampu berinteraksi dengan protein COX-2 tidak memenuhi syarat nilai aktivitas IC50 sebanyak 1.117.728. Molekul aktif dari hasil skrining virtual DEEPScreen tidak cukup dilakukan untuk memperoleh kandidat obat yang mampu diterima oleh tubuh (mudah diserap oleh tubuh), maka diperlukan skrining kembali menggunakan RO5 Lipinski. Hasil skrining tersebut diperoleh molekul aktif sebanyak 580.881 dengan 0 penyimpangan (tidak melanggar RO5 Lipinski). Molekul yang diperoleh dari proses skrining pertama dan kedua masih terlalu banyak dan aktivitas/pIC50 belum diketahui. Prediksi nilai aktivitas/pIC50 suatu calon obat dapat dilakukan menggunakan QSAR regresi. Kemudian dilakukan pemeringkatan dari nilai aktivitas/pIC50. Evaluasi model QSAR regresi menghasilkan kurva perbandingan antara nilai prediksi aktivitas/pIC50 dengan nilai aktivitas/pIC50 secara eksperimen berupa R=0,694; R2=0,4818; MSE=5,253 dan RMSE=2,291. Aktivitas/pIC50 hasil prediksi diperingkat dari nilai tertinggi hingga terendah. Molekul dengan nilai aktivitas/pIC50 tertinggi yaitu sebesar 8,706. Tahap setelah skrining virtual kemudian dilakukan validasi atau scoring dengan docking molekuler menggunakan AutodockVina dalam PyRx untuk mengetauhi energi bebas Gibbs. Kemudian dilakukan visualisasi secara 3D dan 2D menggunakan PyMOL dan BDS untuk mengetahui interaksi antara ligan (calon obat) dengan protein (COX-2). Berdasarkan hasil skrining berbasis ligan dan struktur, diperoleh rekomendasi calon obat untuk antiinflamasi pada HCC yaitu molekul dengan kode CHEMBL372052, CHEMBL366063, CHEMBL3941655, dan CHEMBL112594.