Desain Molekul Kandidat Inhibitor Nicotinamide Phosphoribosyltransferase Secara in Silico Menggunakan Model Drugex

Abstract

Melanoma adalah jenis kanker yang berpotensi bermetastasis ke jaringan yang lebih dalam. Salah satu terapi yang saat ini digunakan adalah terapi target molekuler menggunakan inhibitor B-Raf serine/threonine kinase (BRAF). Namun, uji klinis menunjukkan bahwa sebagian pasien mengalami resistensi terhadap terapi ini. Penelitian terbaru melaporkan bahwa resistensi ini dikaitkan dengan ekspresi berlebih (overekspresi) nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT) pada sel kanker. Untuk mengatasi masalah ini, penelitian ini bertujuan mengembangkan molekul kandidat inhibitor baru yang menargetkan NAMPT melalui pendekatan in silico menggunakan model DrugEx. Penelitian dimulai dengan penyiapan dataset target NAMPT, diikuti dengan pengembangan model QSAR dan DrugEx untuk merancang molekul-molekul baru. Molekul kandidat yang dihasilkan kemudian dievaluasi berdasarkan nilai aktivitas prediksi (pIC50), kelayakan sintesis, kepatuhan terhadap Lipinski’s rule of five, serta profil ADMET. Penelitian ini merancang 1.000.000 molekul baru menggunakan DrugEx, dengan nilai prediksi pIC50 tertinggi mencapai 9,33. Di antara 1.000 molekul kandidat dengan nilai pIC50 terbaik, 978 molekul dinilai layak secara sintesis, 676 memenuhi Lipinski’s rule of five, dan 19 menunjukkan profil ADMET yang baik. Analisis kebaruan menunjukkan bahwa 100% molekul tersebut tidak ditemukan dalam basis data Chemspace dan memiliki skor kemiripan rendah (kurang dari 0,85) terhadap inhibitor NAMPT yang sudah ada (daporinad dan teglarinad). Berdasarkan parameter yang dievaluasi, 19 molekul memenuhi seluruh kriteria sebagai kandidat inhibitor NAMPT yang potensial. Penelitian ini menunjukkan bahwa pendekatan in silico menggunakan DrugEx memiliki potensi untuk merancang kandidat inhibitor NAMPT sebagai strategi mengatasi resistensi terapi BRAF pada melanoma. Namun, validasi lebih lanjut melalui studi in vitro dan in vivo diperlukan untuk memastikan efikasi dan keamanan molekul-molekul tersebut.