Desain Molekul Kandidat Inhibitor Phosphodiesterase-4 (PDE4) Melalui Generative Reinforcement Learning Drugex Untuk Penyakit Dermatitis Atopik

Abstract

Dermatitis atopik adalah penyakit peradangan kulit kronis yang ditandai dengan gangguan fungsi sawar kulit dan peningkatan respons peradangan. Salah satu target terapeutik potensial adalah enzim fosfodiesterase-4 (PDE4), yang berperan dalam menghidrolisis *cyclic adenosine monophosphate* (cAMP), sehingga meningkatkan produksi sitokin proinflamasi. Penelitian ini bertujuan untuk merancang kandidat molekul penghambat PDE4 menggunakan *generative reinforcement learning* dengan DrugEx serta mengevaluasi kelayakan molekul yang dihasilkan berdasarkan aktivitas biologis, sifat fisikokimia, kemudahan sintesis, kebaruan struktur, dan profil ADMET. Penelitian ini dilakukan secara *in silico* menggunakan kumpulan data senyawa penghambat PDE4 dari basis data ChEMBL. Model DrugEx Graph Transformer disesuaikan (*fine-tuned*) dan dioptimalkan melalui *reinforcement learning* menggunakan fungsi evaluasi yang menggabungkan prediksi aktivitas pIC50 dan skor *Synthetic Accessibility* (SA). Molekul-molekul yang dihasilkan kemudian diseleksi berdasarkan prediksi nilai pIC50, *Lipinski’s Rule of Five*, skor SA, analisis kemiripan dan kebaruan, serta evaluasi ADMET. Hasil penelitian menunjukkan bahwa dari 1.000.000 molekul yang dihasilkan, dipilih 1.000 molekul dengan nilai prediksi pIC50 tertinggi. Sebanyak 197 molekul memenuhi kriteria Lipinski dan SA. Analisis kemiripan dan kebaruan menunjukkan bahwa sebagian besar molekul tersebut merupakan molekul baru. Evaluasi ADMET mengidentifikasi 32 molekul yang memenuhi parameter yang ditetapkan. Lima molekul dengan nilai pIC50 tertinggi menunjukkan potensi aktivitas yang lebih baik dibandingkan dengan penghambat PDE4 yang telah disetujui, yaitu Crisaborole, Apremilast, dan Roflumilast. Berdasarkan prediksi aktivitas biologis yang unggul serta profil kemiripan obat (*drug-likeness*) dan ADMET yang baik, kelima molekul ini direkomendasikan sebagai kandidat penghambat PDE4 yang paling menjanjikan. Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa DrugEx berpotensi digunakan untuk menghasilkan kandidat penghambat PDE4 baru bagi pengobatan dermatitis atopik, meskipun validasi lebih lanjut masih diperlukan.