Virtual Screening Calon Inhibitor Topoisomerase-1 Menggunakan Quantitative Structure-Activity Relationship (QSAR)

Abstract

Topoisomerase-1 merupakan protein target yang tergolong dalam kelompok regulator apoptosis sel. Protein Topoisomerase-1 dapat menghambat proses apoptosis pada sel yang rusak dan membuat sel yang telah rusak tetap mengalami regulasi sel dan mengakibatkan terbentuknya sel kanker. Inhibitor sebagai penghambat dibutuhkan untuk menghambat protein Topoisomerase-1 agar proses apoptosis tetap berlangsung. Prediksi inhibitor untuk mengahambat Topoisomerase-1 dapat dilakukan dengan menggunakan pemodelan QSAR (Quantitative Structure-Activity Relationship) berbasis virtual screening. Virtual screening diawali dengan pemodelan QSAR, dimana komputer dapat mempelajari pola data yang ada untuk menghasilkan model terbaik. Model dibuat dengan menggunakan dataset dari dataset yang diperlukan sebanyak 429 senyawa yang diambil dari database ChEMBL dengan kode ChEMBL1781 dan UniPort ID11387. Kemudian didapatkan data training sebanyak 300 senyawa dan data testing sebanyak 129 senyawa. Model terbaik yang didapatkan yaitu model yang memiliki Hidden Layer (L1, L2, dan L3), dan batch size secara berurutan yaitu 8; 16; 32; dan 8; 1024; 2048 dengan nb_epoch 50 sehingga diperoleh model terbaik dengan nilai R2 sebesar 0,66. Model terbaik tersebut kemudian digunakan untuk proses virtual screening pada database ZINC20 (https://zinc20.docking.org/) dengan jumlah senyawa sebanyak 481 juta senyawa. Hasil virtual screening dipilih senyawa dengan nilai pIC50-nya diatas 5.8 berdasarkan rata-rata obat yang beredar yaitu Topotecan diperoleh sebanyak 335 senyawa. Kemudian dikelompokkan (clustering) menggunakan metode clustering-Butina yaitu mengelompokkan senyawa berdasarkan kemiripannya yaitu berdasarkan kemiripan struktur. Jumlah cluster yang dihasilkan dari proses clustering yaitu 50 cluster. Cluster tersebut diwakili oleh senyawa dengan nilai pIC50 terbesar dari masing– masing cluster. Hasil dari proses clustering kemudian dilakukan proses perhitungan nilai similarity. Perhitungan nilai similarity yang dilakukan pada antar cluster dan senyawa yang berada dalam satu cluster. Senyawa tersebut kemudian dilakukan uji in-vitro sebagai calonobat baru penyakit kanker lambung menggunakan uji ADMET pKCSM (Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion - Toxicity Predictive Model) bertujuan untuk mengevaluasi bagaimana suatu senyawa atau obat diabsorpsi, didistribusikan, dimetabolisme, diekskresikan, serta untuk memprediksi potensi toksisitasnya. Ini penting dalam pengembangan obat untuk memahami bagaimana obat akan berperilaku di dalam tubuh manusia, sehingga dapat menentukan dosis yang efektif dan aman, serta memperkirakan risiko efek samping yang mungkin terjadi. Hasil uji ADMET menggunakan ADMET-pKCSM menghasilkan 10 senyawa yang lolos uji. Berdasarkan keseluruhan proses screening didapatkan 10 calon inhibitor protein Topoisomerase-1 yang dapat direkomendasikan dan dilakukan penelitian lebih lanjut.