Skrining Virtual Inhibitor Protein Casein Kinase 2-Alpha dengan Pemodelan Quantitative Structure Activity Relationship (QSAR)

Abstract

Penelitian ini dilakukan untuk menentukan model terbaik yang diperoleh dengan menggunakan metode Pemodelan QSAR, menentukan hasil skrining virtual dari model terbaik dengan pemeringkatan nilai aktivitas (pIC50), menentukan hasil clustering dari calon inhibitor protein Caseun Kinase 2-alpha (CK2α) yang teramati dalam penyakit kanker leukimia. Penelitian ini dilakukan dengan menggunakan machine learning yang menggunakan pemodelan QSAR dimana akan memperoleh model terbaik yang digunakan untuk skrining virtual. Hasil skrining virtual kemudian dikelompokkan (cluster) berdasarkan kemiripan senyawanya menggunakan nilai similiarity. Hasil cluster kemudian dipilih 50 yang memiliki senyawa terbanyak dimana masing-masing cluster diwakili satu senyawa. Hasil tersebut diuji ADMET untuk mengetahui sifat-sifat molekulnya sebagai calon obat untuk penyakit leukimia dengan protein target CK2α. Penelitian ini dilakukan dengan memvariasikan hyperparameter untuk mendapatkan model terbaik yang dimana model tersebut dikatakan baik jika nilai evaluasi R2 lebih dari 0.6. Hasil yang didapatkan pada pemodelan menggunakan QSAR ialah pemodelan dilakukan sebanyak 291 kombinasi hyperparameter, dimana dihasilkan model terbaik dengan nilai R2 sebesar 0.71. Variasi yang digunakan adalah dengan menggunakan 3 hidden layer, dimana masing-masing layer berukuran secara berturut-turut sebesar 16, 512, 1024 dan batch size sebesar 8. Model terbaik tersebut kemudian digunakan untuk skrining virtual dari database ZINC20. ZINC20 digunakan karena ia merupakan database yang dapat diakses secara gratis dan memiliki molekul yang beragam, selain itu ZINC20 digunakan karena dapat diintegrasikan dengan perangkat lunak atau alat untuk penelitian in silico drug design. Skrining virtual dilakukan pada 593.405.102 senyawa. Senyawa hasil skrining virtual kemudian diperingkat dari nilai tertinggi dan dipilih dengan batasan nilai pIC50 nya lebih besar sama dengan 6.99. Pemilihan batas tersebut dikarenakan obat silmitasertib memiliki nilai pIC50 6.5. Hasil tersebut diperoleh senyawa sebanyak 7373. Senyawa tersebut kemudian dikelompokkan berdasarkan kemiiripannya dengan menggunakan nilai similiarity yang memiliki cut off bernilai 0.3. Cluster yang dihasilkan sebanyak 2997, kemudian dipilih 50 cluster teratas yang berisi molekul paling banyak. Hal ini dilakukan agar lebih efisien, sebab banyak molekul yang ada dalam satu cluster akan diwakili hanya dengan satu molekul yang memiliki tetangga paling banyak. Cluster yang dihasilkan kemudian diuji intra-cluster untuk memastikan dalam satu kelompok senyawanya mirip dan diuji inter-cluster untuk mengetahui molekul dikelompok yang berbeda apakah hasilnya berbeda. Hasil yang didapatkan senyawa dalam satu cluster mirip dan senyawa lain cluster berbeda. Senyawa hasil cluster kemudian diuji ADMET. Hasil yang didapatkan adalah 30 dari 50 molekul tidak beracun dan lolos parameter ADMET, tetapi hanya 18 molekul yang memiliki nilai LD50 lebih tinggi daripada obat silmitasertib, senyawa tersebut berkode 6, 14, 19, 20, 24, 25, 26, 27, 30, 31, 32, 34, 36, 37, 43, 46, 49, dan 50. Senyawa-senyawa tersebut dapat diuji lebih lanjut untuk pengembangan obat leukemia yang lebih efektif.