| dc.description.abstract | Human Immunodeficiency Virus (HIV) merupakan suatu virus penyebab
penyakit Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS). HIV menginfeksi sel-sel
vital pada sistem imun manusia. Terdapat tiga protein spesifik yang berperan dalam
siklus hidup virus HIV, yaitu enzim Reverse Transkriptase (RT), Protease (PR) dan
Integrase (IN). Kerja dari enzim-enzim tersebut dapat dihambat oleh beberapa
antiretroviral (ARV) yaitu inhibitor reverse transcriptase, inhibitor integrase dan
inhibitor protease. Obat-obatan yang sekarang ini banyak berkembang adalah
penggunaan penghambat enzim protease.
Inhibitor protease yang telah berhasil ditemukan dan telah dijinkan dipasarkan
ada sekitar 10 macam inhibitor, salah satunya inhibitor Tipranavir. yang didesain
untuk menghambat spesies HIV-1 protease yang resistan terhadap inhibitor
sebelumnya. Resistansi obat merupakan masalah utama yang sering kali muncul dan
mempengaruhi kemampuan klinis dari agen-agen antiretroviral. Oleh sebab itu,
penelitian lebih lanjut mengenai inhibitor HIV-1 protease yang mempertahankan
aktivitas antiviral dengan kehadiran mutasi virus sangatlah perlu untuk
mengembangkan inhibitor yang lebih tangguh.
Salah satu langkah yang dapat dilakukan untuk mendapatkan model inhibitor
yang memiliki kinerja lebih baik dalam menghambat enzim HIV-1 protease adalah
dengan mendesain inhibitor baru melalui substitusi gugus fungsi di beberapa daerah
dari struktur Tipranavir menggunakan pendekatan substitusi bioisosterik dan analisa
QSAR dan docking yang dilakukan secara simulasi komputer (in silico). Modifikasi
bioisosterik tersebut menghasilkan 1023 senyawa yang selanjutnya dianalisa QSAR.
Metode QSAR yang dilakukan dalam penelitian ini memiliki beberapa keterbatasan
yaitu jumlah data eksperimen yang digunakan tidak mencukupi untuk dibagi menjadi
vii
data training dan data test. Sehingga data yang ada hanya sebagai data training yang
digunakan untuk menentukan persamaan tanpa dilakukan uji validitas persamaan
menggunakan data test. Selain itu parameter yang digunakan juga terbatas karena
ketidaktersediaan data parameter dalam software yang digunakan. Oleh sebab itu
perlu dilakukan uji hasil analisa QSAR dengan metode lain yaitu docking. Dari 1023
senyawa hasil modifikasi yang telah dianalisa QSAR, dipilih 100 senyawa dengan
nilai Ki terendah, namun hasilnya tidak berkorelasi dengan hasil analisa QSAR.
Untuk itu juga dilakukan docking terhadap 40 senyawa dengan nilai Ki pada rangking
tengah dan 40 senyawa dengan nilai Ki pada rangking akhir dari analisa QSAR,
namun juga tidak menunjukkan korelasi yang baik. Melihat fakta tersebut dan juga
keterbatasan analisa QSAR yang dilakukan dalam penelitian ini, maka persamaan
yang dihasilkan tidak dapat digunakan untuk menentukan nilai Ki prediksi senyawa
hasil modifikasi. Sehingga penentuan senyawa terbaik yang direkomendasikan
berdasarkan pada hasil analisa docking. Dari 180 senyawa yang dilakukan docking
dengan enzim HIV-1 protease wild type, dipilih 10 senyawa dengan nilai Ki terendah
untuk dilakukan docking dengan enzim HIV-1 protease mutan.
Modifikasi struktur Tipranavir dengan pendekatan substitusi bioisosterik
menghasilkan model inhibitor yang memiliki kinerja lebih baik dari pada Tipranavir
dalam menghambat enzim HIV-1 protease dan beberapa mutannya. Senyawa T1 yang
dimodifikasi pada empat daerah dengan subtituen tersier butil pada R1 (gugus metil)
dan R3 (gugus metil), thiophen pada R2 (gugus benzen), gugus CN pada R4 (gugus
CF
) diprediksi memiliki kemampuan 4.000.000 kali lebih baik dari pada Tipranavir
dan senyawa T4 yang dimodifikasi pada empat daerah dengan subtituen tersier butil
pada R1 (gugus metil) dan R3 (gugus metil), furan pada R2 (gugus benzen), gugus
CN pada R4 (gugus CF
3
) memiliki kemungkinan 18.000 kali lebih baik dari pada
inhibitor Tipranavir yang belum dimodifikasi. | en_US |
