| dc.description.abstract | Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS) merupakan penyakit yang
dapat menurunkan sistem imun yang disebabkan oleh Human Immunodeficiency
Virus (HIV). Terdapat tiga enzim di dalam virus HIV, yaitu enzim reverse
transcriptase, integrase, dan protease. Ketiga enzim tersebut menyebabkan virus HIV
dapat bertambah jumlahnya di dalam tubuh sehingga ketahanan tubuh dari seseorang
yang terkena virus HIV ini semakin menurun, yang kemudian disebut dengan AIDS.
Kerja dari enzim-enzim tersebut dapat dihambat oleh beberapa inhibitor yang bekerja
sebagai obat antiretroviral (ARV) yaitu inhibitor reverse transcriptase, inhibitor
integrase, dan inhibitor protease (PI).
Darunavir sebagai inhibitor protease generasi kedua, didesain untuk
menanggulangi masalah resistansi obat seperti yang disebabkan oleh inhibitor
sebelumnya. Mutasi pada enzim HIV-1 protease dapat terjadi setelah beberapa tahun
penggunaan jenis obat tertentu sehingga memberikan pengaruh terhadap
berkurangnya fungsi obat yang sama.
Pada penelitian ini dilakukan desain inhibitor baru yang diharapkan mampu
melawan resistansi obat yang ada saat ini dengan kemampuan inhibisi yang lebih
efektif daripada Darunavir yaitu dengan memodifikasi inhibitor Darunavir.
Modifikasi dilakukan dengan mengganti gugus-gugus tertentu pada Darunavir
melalui pendekatan bioisosteric. Kemampuan inhibisi dari inhibitor hasil modifikasi
diprediksi secara in silico (simulasi komputer) dengan menggunakan analisis
quantitative structure-activity relationship (QSAR) dan docking.
Modifikasi Darunavir menggunakan pendekatan bioisosteric menghasilkan
188 senyawa baru yang selanjutnya ditentukan kemampuan inhibisinya menggunakan
analisis QSAR. Terdapat beberapa keterbatasan untuk analisis QSAR pada penelitian
ini yaitu terbatasnya jumlah senyawa (9 senyawa) yang hanya cukup digunakan
sebagai data training dan terbatasnya jumlah deskriptor (5 deskriptor). Oleh sebab itu
dilakukan analisis docking untuk menguji hasil analisis QSAR yang dihasilkan.
Docking dilakukan terhadap 50 senyawa terbaik QSAR. Adanya beberapa
keterbatasan pada analisis QSAR yang dilakukan dalam penelitian ini menyebabkan
hasil analisis QSAR tidak memiliki korelasi yang baik dengan hasil docking.
Sehingga penentuan kemampuan inhibisi dari senyawa modifikasi didasarkan pada
analisis docking karena pada penelitian ini docking memiliki korelasi yang lebih baik
dengan eksperimen dibandingkan QSAR. Selanjutnya juga dilakukan docking
terhadap 20 senyawa rangking tengah QSAR dan 20 senyawa rangking akhir QSAR
dengan HIV-1 protease wild-type. Hasil docking dari 40 senyawa tersebut juga tidak
memiliki korelasi yang baik dengan QSAR. Dari 90 senyawa hasil docking dengan
HIV-1 protease wild-type diambil 10 senyawa terbaik (Ki terkecil) untuk dilakukan
docking dengan HIV-1 protease mutan.
Hasil yang diperoleh dari penelitian ini adalah dengan memodifikasi
Darunavir menggunakan pendekatan bioisosteric menghasilkan model senyawa baru
T4, T5, dan T6 yang memiliki kemampuan inhibisi masing-masing 6700, 6300, dan
4500 kali lebih baik daripada Darunvir dalam menginhibisi HIV-1 protease wild-type
dan sekitar 10 kali lebih baik daripada Darunavir dalam menginhibisi HIV-1 protease
mutan. Senyawa T4 merupakan model senyawa yang diperoleh dengan mengganti
gugus NH
2
dan C
6
H
pada Darunavir menggunakan subtituen pengganti masingmasing
OH dan (CH
4
2
)
3
. Senyawa T5 diperoleh dengan mengganti C
pada
Darunavir menggunakan subtituen pengganti masing-masing (CH
dan gugus
Oxazol. Sedangkan senyawa T6 diperoleh dengan mengganti gugus NH
pada Darunavir dengan subtituen pengganti masing-masing Iod dan Isoxazol.
viii
6
H
2
)
4
3
2
dan C
dan C
6
6
H
H
5
5 | en_US |
