Ekspresi Fibrinogen-Like Protein 1 (FGL-1) pada Limfoma Maligna

Abstract

Neoplasma kelenjar limfatik/ Limfoma merupakan penyakit kanker yang terjadi karena proliferasi salah satu dari sel B, sel T, dan sel pembunuh alami (natural killer) dalam beberapa tingkatan maturasi yang berbeda. Limfoma terjadi akibat pertumbuhan sel limfosit yang berlebih baik yang menyebabkan tumor pada organ maupun sistem kelenjar limfatik. Prevalensi Limfoma Non-Hodgkin menempati urutan ketujuh tertinggi di Indonesia dengan tingkat kematian 4,25%. Limfoma Hodgkin menempati urutan ke-27 tertinggi di Indonesia dengan meningkatnya kasus baru pada tahun 2018 sebanyak 0,3%, atau sebanyak 1.047 kasus. Immune Checkpoint lymphocyte-activation gene (LAG-3) (CD223) yang diketahui diekspresi tinggi pada Limfoma Maligna. LAG-3 merupakan protein transmembran dan merupakan anggota dari superfamili immunoglobulin dan homolog nenek moyang CD4. FGL-1 merupakan protein yang banyak dihasilkan oleh liver dan biasa dikenal dengan sebutan liver fibrinogen-related gene-1 (LFIRE-1)/Hepassocin (HPS) atau hepatocyte-derived fibrinogen-related protein 1 (HFREP-1). FGL-1 diketahui mampu berikatan kuat dengan LAG-3 dan dipertimbangkan sebagai novel ligand selain ligand klasik dari LAG-3 yaitu MHC II. Ikatan ini menghasilkan efek berupa disfungsi kerja sel T sehingga berfungsi juga dalam sistem immune escape tumor. Protein ini banyak dihasilkan oleh beberapa tumor jaringan seperti tumor otak, tumor paru-paru, melanoma, dan tumor prostat (Wang, et al., 2019). Tingginya ekspresi FGL-1 pada tumor menunjukkan prognosis yang buruk serta mendukung migrasi, invasi, dan metastasis sel tumor (Lv, et al., 2021). Meskipun demikian, beberapa kanker maligna menunjukkan ekspresi FGL-1 yang rendah seperti pada kanker pankreas, kanker liver, dan kanker kepala dan leher (Liu, et al., 2021). Jenis penelitian ini adalah observasional dengan metode deskriptif dari blok parafin pasien Limfoma Maligna dengan satu kasus tumor ganas payudara sebagai kontrol positif. Penelitian ini dilakukan untuk mengetahui ekspresi FGL-1 pada Limfoma Maligna menggunakan imunohistokimia Anti-FGL-1 antibodi untuk dapat mengetahui dan membuktikan bahwa FGL-1 terekspresi pada membran dan/sitoplasma sel limfoma dan berhubungan dengan mekanisme immune checkpoint dalam penghambatan aktivitas sel imun. Prosedur penelitian dimulai dengan peminjaman blok parafin pasien Limfoma Maligna di RSD dr. Soebandi Jember yang kemudian di bawa ke Laboratorium Patologi Fakultas Kedokteran Gigi Universitas Jember. Blok parafin dipotong setebal 4 μm menggunakan mikrotom, kemudian hasil sayatan dari pemotongan jaringan dikembangkan dalam waterbath dan diletakkan pada slide warmer selama 2x24 jam, dilanjutkan dengan tahap pewarnaan. Pewarnaan yang digunakan yaitu pewarnaan HE (Hematoxylin Eosin) dan Imunohistokimia Recombinant Anti- FGL-1 antibody [EPR24018-27] (ab275091). Hasil penelitian menunjukkan bahwa FGL-1 terekspresi pada Limfoma Maligna baik LNH atau LH yang terletak pada membran dan/sitoplasma sel serta terdapat juga ekspresi tambahan FGL-1 pada sel endotel pada stroma tumor. Ekspresi tersebut dapat berikatan dengan immune checkpoint LAG-3 yang berfungsi untuk menghambat aktivitas sel imun dan melindungi sel tumor dari kematian. Menurut hasil penelitian di atas, konsentrasi FGL-1 dari beberapa sampel memiliki interpretasi berbeda-beda yang dapat disebabkan oleh beberapa faktor. Tumor dapat mengekspresi berbagai antigen yang memiliki potensi menimbulkan respon imun spesifik tumor berupa antigen yang tidak bermutasi dan bermutasi (neoantigen), namun, untuk menghindari eliminasi dari sel imun, sel kanker mampu kehilangan antigenesitasnya. Pada penyakit keturunan salah satu mutasi yang ditandai adalah mutasi non-stop. Mutasi non-stop adalah mutasi yang merubah stop codon menjadi sense codon. Mutasi tersebut dapat menyebabkan perubahan fungsi pada protein yang terlibat seperti degradasi protein, mislokalisasi protein, agregasi protein, peluruhan mRNA yang dimediasi non-stop, dan pembentukan domain fungsional baru yang merusak (Dhamija et al.2020). Maka dari itu, hal-hal tersebut dapat menjadi alasan terdapatnya interpretasi ekspresi FGL-1 yang berbeda pada beberapa kasus limfoma yang diteliti. Selain itu, ekspresi FGL-1 diduga berperan dalam regulasi lingkungan tumor termasuk angiogenesis. Sel endotel pada tumor Limfoma Maligna yang mengekspresi FGL-1 mungkin merupakan angiogenesis dalam lingkungan tumor.