MODIFIKASI INHIBITOR SB-3CT UNTUK MENGHAMBAT KERJA MATRIKS METALLOPROTEINASE 2 DALAM PENYEBARAN SEL KANKER SECARA IN SILICO

Abstract

Kanker adalah suatu kondisi dimana sel telah kehilangan pengendalian dan mekanisme normalnya, sehingga mengalami pertumbuhan yang tidak normal, cepat, dan tidak terkendali. Kanker berasal dari bahasa Latin “crab”, yang menggambarkan pergerakan sel kanker yang menyebar ke seluruh tubuh manusia. Penyebaran sel kanker salah satunya dipengaruhi oleh enzim Matriks Metalloproteinase 2 (MMP2) yang merupakan enzim proteolitik yang diduga berperan penting dalam pertumbuhan sel kanker. MMP2 memotong ikatan peptida seperti Gly-Val, Gly-Leu, Gly-Glu, GlyAsn, dan Gly-Ser dalam merusak kolagen menjadi peptida yang lebih kecil (Seltzer et

al.,

1981,1990). Kadar MMP2 yang tinggi menyebabkan proses degradasi jaringan menjadi lebih cepat dan proses invasi (penyebaran) sel kanker akan lebih mudah sehingga diperlukan obat (inhibitor) yang dapat bekerja secara signifikan dalam menghambat kinerja MMP2. Inhibitor yang selektif dalam menghambat kerja MMP2 yakni inhibitor SB-3CT (Fisher et al., 2006). Inhibitor SB-3CT mengandung gugus tiol yang berikatan dengan ion zink. Obat untuk kanker saat ini diketahui belum bekerja secara maksimal. Obatobat

tersebut belum sepenuhnya menyembuhkan kanker, melainkan hanya menghambat pertumbuhan sel kanker, maka pada penelitian ini dilakukan modifikasi struktur SB-3CT guna mendapatkan kemampuan inhibisi yang lebih efektif dalam menghambat kinerja dari enzim MMP2. Modifikasi inhibitor SB-3CT pada penelitian ini berdasarkan pada pendekatan substituen bioisosterik. Kemampuan inhibisi dari inhibitor modifikasi diprediksi secara in silico. Metode analisis yang digunakan yakni metode QSAR dan docking. vii Modifikasi inhibitor SB-3CT berdasarkan substituen bioisosterik menghasilkan 77 senyawa baru hasil modifikasi yang selanjutnya ditentukan kemampuan inhibisinya dengan analisa QSAR. Metode QSAR yang digunakan pada penelitian ini memiliki beberapa keterbatasan antara lain jumlah senyawa yang digunakan kurang mencukupi sebagai senyawa training dan senyawa test serta jumlah parameter yang digunakan pada penelitian ini kurang mempengaruhi aktivitas karena keterbatasan parameter pada software yang digunakan. Oleh sebab itu perlu dilakukan uji hasil analisa QSAR dengan metode lain yakni docking. Adanya keterbatasan pada QSAR menyebabkan hasil analisa QSAR tidak berkorelasi dengan docking sehingga QSAR pada penelitian ini tidak dapat digunakan untuk menentukan nilai kemampuan inhibisi inhibitor modifikasi SB-3CT. Oleh karena itu penentuan kemampuan inhibisi didasarkan pada analisa docking. Berdasarkan analisa docking hasil yang diperoleh dari penelitian ini menghasilkan 2 calon inhibitor baru yang mampu menghambat kerja MMP2. Model inhibitor tersebut merupakan hasil modifikasi menggunakan iod (daerah 1) dan aziridine1-carbonitril (daerah 2). Sedangkan untuk hasil modifikasi inhibitor yang kedua menggunakan brom (daerah 1) dan aziridine1-carbonitril (daerah 2). Calon inhibitor baru tersebut lebih efektif menghambat kinerja dari enzim MMP2 dan diprediksi memiliki kemampuan inhibisi 11 kali dan 8 kali lebih besar dibandingkan dengan inhibitor SB-3CT yang belum dimodifikasi.