MODIFIKASI DARUNAVIR UNTUK MENINGKATKAN KINERJA INHIBISI PADA ENZIM HIV-1 PROTEASE SECARA IN SILICO

Abstract

Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS) merupakan penyakit yang dapat menurunkan sistem imun yang disebabkan oleh Human Immunodeficiency Virus (HIV). Terdapat tiga enzim di dalam virus HIV, yaitu enzim reverse transcriptase, integrase, dan protease. Ketiga enzim tersebut menyebabkan virus HIV dapat bertambah jumlahnya di dalam tubuh sehingga ketahanan tubuh dari seseorang yang terkena virus HIV ini semakin menurun, yang kemudian disebut dengan AIDS. Kerja dari enzim-enzim tersebut dapat dihambat oleh beberapa inhibitor yang bekerja sebagai obat antiretroviral (ARV) yaitu inhibitor reverse transcriptase, inhibitor integrase, dan inhibitor protease (PI). Darunavir sebagai inhibitor protease generasi kedua, didesain untuk menanggulangi masalah resistansi obat seperti yang disebabkan oleh inhibitor sebelumnya. Mutasi pada enzim HIV-1 protease dapat terjadi setelah beberapa tahun penggunaan jenis obat tertentu sehingga memberikan pengaruh terhadap berkurangnya fungsi obat yang sama. Pada penelitian ini dilakukan desain inhibitor baru yang diharapkan mampu melawan resistansi obat yang ada saat ini dengan kemampuan inhibisi yang lebih efektif daripada Darunavir yaitu dengan memodifikasi inhibitor Darunavir. Modifikasi dilakukan dengan mengganti gugus-gugus tertentu pada Darunavir melalui pendekatan bioisosteric. Kemampuan inhibisi dari inhibitor hasil modifikasi diprediksi secara in silico (simulasi komputer) dengan menggunakan analisis quantitative structure-activity relationship (QSAR) dan docking. vii

Modifikasi Darunavir menggunakan pendekatan bioisosteric menghasilkan 188 senyawa baru yang selanjutnya ditentukan kemampuan inhibisinya menggunakan analisis QSAR. Terdapat beberapa keterbatasan untuk analisis QSAR pada penelitian ini yaitu terbatasnya jumlah senyawa (9 senyawa) yang hanya cukup digunakan sebagai data training dan terbatasnya jumlah deskriptor (5 deskriptor). Oleh sebab itu dilakukan analisis docking untuk menguji hasil analisis QSAR yang dihasilkan. Docking dilakukan terhadap 50 senyawa terbaik QSAR. Adanya beberapa keterbatasan pada analisis QSAR yang dilakukan dalam penelitian ini menyebabkan hasil analisis QSAR tidak memiliki korelasi yang baik dengan hasil docking. Sehingga penentuan kemampuan inhibisi dari senyawa modifikasi didasarkan pada analisis docking karena pada penelitian ini docking memiliki korelasi yang lebih baik dengan eksperimen dibandingkan QSAR. Selanjutnya juga dilakukan docking terhadap 20 senyawa rangking tengah QSAR dan 20 senyawa rangking akhir QSAR dengan HIV-1 protease wild-type. Hasil docking dari 40 senyawa tersebut juga tidak memiliki korelasi yang baik dengan QSAR. Dari 90 senyawa hasil docking dengan HIV-1 protease wild-type diambil 10 senyawa terbaik (Ki terkecil) untuk dilakukan docking dengan HIV-1 protease mutan. Hasil yang diperoleh dari penelitian ini adalah dengan memodifikasi Darunavir menggunakan pendekatan bioisosteric menghasilkan model senyawa baru T4, T5, dan T6 yang memiliki kemampuan inhibisi masing-masing 6700, 6300, dan 4500 kali lebih baik daripada Darunvir dalam menginhibisi HIV-1 protease wild-type dan sekitar 10 kali lebih baik daripada Darunavir dalam menginhibisi HIV-1 protease mutan. Senyawa T4 merupakan model senyawa yang diperoleh dengan mengganti gugus NH 2 dan C 6 H pada Darunavir menggunakan subtituen pengganti masingmasing

OH dan (CH 4 2 ) 3 . Senyawa T5 diperoleh dengan mengganti C

pada

Darunavir menggunakan subtituen pengganti masing-masing (CH dan gugus Oxazol. Sedangkan senyawa T6 diperoleh dengan mengganti gugus NH pada Darunavir dengan subtituen pengganti masing-masing Iod dan Isoxazol.