STUDI TERMODINAMIKA DAN KINETIKA KELARUTAN KOKRISTAL ATORVASTATIN

Abstract

Pada sistem penggolongan biofarmasetika, atorvastatin termasuk dalam obat kelas II yaitu mempunyai permeabilitasnya besar namun kelarutan kecil. Hal ini dikarenakan atorvastatin bersifat sangat sulit larut dalam air sehingga bioavailabilitas peroralnya sangat rendah yaitu hanya sekitar 12%. Kokristal merupakan metode yang saat ini banyak dikembangkan untuk memperbaiki kelarutan, kecepatan disolusi, bioavailabilitas dan stabilitas fisik dari bahan obat (BO), khususnya untuk BO yang tidak dapat terionisasi. BO tersebut bersifat asam atau basa lemah yang sulit untuk membentuk garam. BO dalam bentuk kokristal dirancang dengan menerapkan prinsip-prinsip molekular, termodinamika dan kinetika untuk membentuk interaksi intermolekular seperti daya kontak Van der Waals, interaksi tumpang tindih p--p, dan ikatan hidrogen dari komponen-komponen penyusunnya. Kelarutan merupakan parameter penting yang berhubungan dengan efektifitas teraputik suatu BO. Hal ini karena kelarutan dapat mempengaruhi kecepatan disolusi BO yang merupakan faktor penting untuk terjadinya proses absorpsi. Namun demikian saat ini masih sangat sedikit publikasi yang membahas tentang aspek teoritis peningkatan kelarutan kokristal terhadap obat-obat sulit larut dalam air. Hal ini dikarenakan pada sistem kokristal kesetimbangan kelarutan sangat sulit ditentukan pada waktu terjadi transformasi padatan dalam suatu larutan. Tujuan dari penelitian ini adalah 1) untuk mengembangkan metode skrining kokristal dan merancang proses kokristalisasi atorvastatin dengan menggunakan coformer yang sesuai 2) untuk mengetahui hubungan antara kelarutan dinamis dan disolusi intrisik kokristal atorvastatin sebagai fungsi dari jenis dan jumlah coformer. Penelitian dirancang untuk dilaksanakan dalam waktu 2 tahun. Pada tahun I (2015) penelitian dimulai dengan skrening kokristal atorvastatin cacoformer dan dilanjutkan preparasi kokristal atorvastatin-coformer serta karakterisasinya. Target penelitian pada tahun I adalah didapatkan prosedur preparasi kokristal atorvastatin dan data karakternya. Penelitian dilanjutkan pada tahun II (2016) yaitu preparasi dan karakterisasi kokristal atorvastatin dengan menggunakan prosedur yang dihasilkan pada tahun I dan dilanjutkan dengan penentuan kinetika-termodinamika kelarutan dan disolusi intrinsiknya. Target penelitian pada tahun II yaitu didapatkannya prototipe kokristal atorvastatin dan data kinetika-termodinamika kelarutan dan data disolusi intrinsik dari kokristal atorvastatin. Hasil penelitian dari tahun I dan II sangat potensial untuk dipublikasikan pada jurnal internasional dan didaftarkan untuk patent. Dari penelitian yang telah dilakukan pada tahun I didapatkan hasil yaitu metode diagram fase dan metode kontak panas dapat digunakan untuk skrining pembentukan kokristal Atv-AS. Atv dan AS dapat membentuk kokristal dengan titik eutektik Eu1 136,57 0C pada fraksi molar Atv 0,3 dan Eu2 120,96 0C pada fraksi molar Atv 0,5. Atv dan AS dengan metode penguapan pelarut menggunakan pelarut metanol dapat membentuk kokristal Atv-AS dengan titik lebur 198,4 - 205,9 0C tergantung pada perbandingan Atv dan AS. Perbandingan stoikiometris Atv dan AS yang dapat membentuk kokristal Atv-AS adalah (1:1) melalui interaksi ikatan hidrogen antara molekul Atv dengan gugus karboksilat dari AS yang ditunjukkan dari hasil karakterisasi dengan FTIR yaitu adanya perubahan puncak spektra karbonil gugus karboksilat AS dari bilangan gelombang 1690 cm-1 menjadi 1709-1712 cm-1. Sedangkan pada kokristalisasi dan karakterisasi Atv-AM didapatkan hasil yaitu Atv dan AM dapat membentuk kokristal dengan titik eutektik Eu1 117,44 0C pada fraksi molar Atv 0,4 dan Eu2 102,45 0C pada fraksi molar Atv 0,6. Atv dan AM dengan metode penguapan pelarut menggunakan pelarut metanol dapat membentuk kokristal Atv-AS dengan titik lebur 199,2 - 204,6 0C tergantung pada perbandingan Atv dan AM.