Pembentukan Kokristal Sistem Biner Atorvastatin Kalsium-Asam Dipikolinat Dengan Metode Co-Grinding

Abstract

Atorvastatin kalsium merupakan senyawa golongan statin yang digunakan sebagai obat untuk menurunkan kadar lipid dalam darah. Atorvastatin kalsium merupakan inhibitor selektif dari HMG-CoA reduktase yang merupakan enzim untuk mengubah HMG-CoA menjadi mevalonat yaitu prekursor sterol pembentuk kolesterol dan trigliserida sehingga biosintesis pembentukan kolesterol dapat dihambat. Oleh karena itu, atorvastatin kalsium menjadi terapi lini pertama dislipidemia dan penyakit jantung koroner yang disebabkan karena peningkatan kadar kolesterol. Atorvastatin kalsium dalam Biopharmaceuticals Class System (BCS) termasuk senyawa kelas II yaitu memiliki permeabilitas tinggi namun kelarutan rendah. Kelarutan atorvastatin kalsium yang rendah dalam air menyebabkan absorpsinya kecil sehingga bioavailabilitasnya dalam sistemik rendah dan efek terapeutik kurang optimal. Maka dari itu, dibutuhkan peningkatan kelarutan atorvastatin kalsium untuk menghasilkan efek terapeutik yang lebih optimal. Pembentukan kokristal merupakan salah satu metode yang dapat digunakan untuk meningkatkan kelarutan suatu bahan aktif obat. Kokristal adalah kristal yang teridiri atas bahan aktif obat dan koformer yang berinteraksi melalui ikatan hidrogen dengan perbandingan stoikiometri tertentu serta membentuk supramolekular synthon dan terikat dalam satu kisi kristal yang sama. Kokristal memiliki stabilitas yang lebih tinggi dibandingkan bahan amorf serta dapat digunakan untuk mengubah sifat fisikokimia obat seperti kelarutan, laju disolusi, dan stabilitas tanpa mengubah sifat farmakologinya. Koformer adalah molekul yang menjadi agen kokristalisasi dimana koformer yang digunakan harus berikatan sesuai dengan synthon agar membentuk interaksi intermolekuler di dalam kokristal. Koformer yang digunakan dalam penelitian ini adalah asam dipikolinat karena memiliki sifat tidak toksik secara farmakologi, viii mudah larut dalam air, kompatibel secara kimia serta memiliki gugus donor dan akseptor proton yang dapat berikatan melalui ikatan hidrogen dengan atorvastatin kalsium. Pada penelitian ini, pembentukan kokristal atorvastatin kalsium-asam dipikolinat dilakukan menggunakan metode Co-grinding yaitu pencampuran bahan aktif obat dengan koformer dengan perbandingan rasio stoikiometri tertentu dan dilakukan penggerusan bersama hingga terbentuk campuran homogen. Cogrinding bahan aktif obat yang sukar larut dengan koformer akan meningkatkan efek solubilisasi dan bioavailabilitas, karena adanya perubahan sifat padatan bahan aktif obat pada saat penggerusan menjadi fase kristalin. Metode ini dipilih karena mudah dilakukan, sederhana, dan bersifat ramah lingkungan karena tidak menggunakan pelarut organik. Pembentukan kokristal dalam penelitian ini dilakukan menggunakan bahan aktif atorvastatin kalsium dengan koformer asam dipikolinat dan metode Co-grinding yang selanjutnya untuk membuktikan terbentuknya kokristal dilakukan karakterisasi berupa Powder X-Ray Diffraction, Differential Scanning Calorimetri, Fourier Transform Infrared dan Scanning Electron Microscopy serta pengujian peningkatan kelarutan dan disolusi dari sampel kokristal dibandingkan dengan atorvastatin kalsium murni. Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa atorvastatin kalsium dengan asam dipikolinat dapat membentuk kokristal dibuktikan dengan hasil PXRD yang menunjukkan puncak baru pada posisi 2θº yaitu 8,79; 14,87; 16,91; 20,96; 21,24 dan 24,89°. Hasil DSC menunjukkan satu puncak endotermik tajam dengan titik lebur yang berada diantara bahan awal dan koformer yaitu 178,3 °C dengan entalpi peleburan (ΔH=33,17 J/g). hasil FTIR menunjukkan bahwa kokristal atorvastatin kalsium-asam dipikolinat mengalami interaksi intermolekuler melalui ikatan hidrogen pada gugus donor proton N-H atorvastatin kalsium dengan gugus akseptor proton C=O asam dipikolinat dan gugus akseptor proton C=O atorvastatin kalsium dengan gugus donor proton -OH asam dipikolinat. Hasil SEM menunjukkan bahwa kokristal atorvastatin kalsium-asam dipikolinat memiliki bentuk yang tidak beraturan dengan permukaan halus. Hasil pengujian kelarutan dan disolusi kokristal atorvastatin kalsium-asam dipikolinat ix menunjukkan adanya peningkatan kelarutan dan disolusi dari atorvastatin kalsium murni. Berdasarkan hasil analisis statistik pada pengujian data kelarutan atorvastatin kalsium murni dan kokristal atorvastatin kalsium-asam dipikolinat menghasilkan distribusi data yang normal dan terjadi peningkatan kelarutan secara signifikan (p<0,05). Hasil analisis statistik pada pengujian data disolusi atorvastatin kalsium murni dan kokristal atorvastatin kalsium-asam dipikolinat mengalami distribusi data normal dan terjadi peningkatan disolusi secara signifikan (p<0,05).