Pengaruh Pembentukan Kokristal Atorvastatin-Asam Dipikolinat dengan Metode Liquid Assisted Grinding terhadap Kelarutan dan Disolusi

Abstract

Bahan aktif obat (BAO) sebagian besar memiliki sifat sulit larut sehingga memerlukan upaya untuk meingkatkan kelarutannya. Kelarutan merupakan salah satu parameter fisikokimia yang menentukan jumlah konsentrasi obat dalam sirkulasi sistemik sehingga memberikan efek farmakologis yang efektif. Kelarutan juga berperan dalam pengontrolan laju absorbsi obat, apabila partikel obat relatif tidak larut maka absorbsi menjadi tidak sempurna sehingga respon terapetik yang dihasilkan minimum. Atorvastatin kalsium merupakan generasi kedua golongan statin yang paling efektif untuk menurunkan kadar kolesterol dalam darah. Pada sistem biopharmaceutical classification system (BCS) atorvastatin kalsium termasuk obat golongan II yaitu obat dengan kelarutan rendah namun permeabilitasnya tinggi. Kokristal merupakan suatu sistem termodifikasi dimana terdiri dari dua atau lebih molekul senyawa berupa obat dan koformer yang berada pada satu kisi kristal yang sama. Modifikasi kokristal dapat memperbaiki kelarutan, laju disolusi, bioavailabilitas serta stabilitas zat aktif. Pada penelitian ini pembentukan kokristal berasal dari bahan aktif atorvastatin kalsium trihidrat, koformer asam dipikolinat, dan pelarut berupa metanol dengan metode liquid assisted grinding (LAG). Karakterisasi kokristal atorvastatin-asam dipikolinat dengan PXRD menghasilkan fase kristalin baru yang ditunjukkan dengan adanya puncak-puncak difraksi 2θ spesifik pada 16,69˚; 17,99˚; 19,11˚; 21,23˚; dan 22,38˚. Adanya puncak difraksi yang baru dan berbeda dari pola difraksi bahan awal maupun koformer secara spesifik menunjukkan jika sampel kokristal atorvastatin-asam dipikolinat membentuk fase kristalin yang baru dengan pola kisi kristal yang berbeda dari bahan awal. viii Karakterisasi dengan DSC sampel kokristal atorvastatin-asam dipikolinat yang terbentuk hanya memiliki satu puncak endotermik pada suhu 181,90˚C dengan entalpi peleburan (ΔH) sebesar 17,69 J/g. Adanya puncak endotermik transisi baru pada kurva DSC yang dihasilkan menunjukkan adanya interaksi intermolekuler yang terbentuk antara bahan aktif dan koformer membentuk fase padatan yang baru. Berdasarkan overlay spektrum dan data analasis karakterisasi sampel dengan FTIR sampel kokristal mengalami pergeseran puncak serapan regangan O-H dari 3056 cm-1 menjadi 3062 cm-1. Kemudian puncak serapan C=O dari 1650 cm-1 menjadi 1649 cm-1 jika dibandingkan dengan bahan aktif. Sedangkan jika dibandingkan dengan koformer sampel kokristal mengalami perubahan intensitas (transmittance) untuk gugus fungsi regangan O-H dari ±3000-2200 cm-1 menjadi ±3062-2469 cm-1.Selain itu, puncak serapan regangan C=O bergeser dari 1688 cm-1 menjadi 1700 cm-1. Adanya pergeseran puncak serapan dan intensitas sampel dengan bahan awal menunjukkan terbentuknya kokristal. Hasil pemeriksaan SEM yang telah dilakukan pada sampel kokristal menunjukkan bentuk irregular rectangular dengan panjang partikel sekitar 10-25 μm dengan topografi permukaan berongga dibandingkan bentuk dan topografi komponen awal. Hal ini mengindikasikan terbentuknya sistem kristal baru pada atorvastatin kalsium-asam dipikolinat yang berbeda dengan komponen awal. Berdasarkan pengujian kelarutan kokristal atorvastatin kalsium-asam dipikolinat memiliki kelarutan yang lebih tinggi dibandingkan bahan aktif yang digunakan karena dipengaruhi oleh interaksi intermolekuler ikatan hidrogen. Sedangkan laju disolusi yang dihasilkan oleh kokristal atorvastatin kalsium-asam dipikolinat lebih rendah daripada bahan awal diperkirakan dipengaruhi oleh besarnya ukuran partikel kokristal dan koefisien difusi. Saran yang dapat disampaikan berdasarkan hasil penelitian yang diperoleh yaitu perlu dilakukan validasi metode pada setiap prosedur penelitian dan uji stabilitas sehingga kokristal dapat menjadi salah satu modifikasi bahan obat skala industri.